Elafibranor (GFT505) poeder - het nieuwe medicijn voor NASH-behandelingsstudie

Wat is Elafibranor (GFT505)?

Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2), is een experimenteel medicijn waarvan het onderzoek nog gaande is. De studie en ontwikkeling door Genfit zijn voornamelijk gebaseerd op de effectiviteit van Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2) bij het bestrijden van ziekten zoals niet-alcoholische leververvetting, dyslipidemie, insulineresistentie en diabetes.

 

Elafibranor (GFT505) werkingsmechanisme

Elafibranor (GFT505) poeder is een orale behandeling die werkt op de drie PPAR-subtypen. Ze omvatten PPARa, PPARd en PPARg. Het werkt echter voornamelijk op PPARa.

Het werkingsmechanisme van Elafibranor is gecompliceerd omdat het op differentiële wijze cofactoren rekruteert voor de nucleaire receptor. Als gevolg hiervan leidt dit tot de differentiële regulatie van genen en tot het biologische effect.

Elafibranor (GFT505) poeder is in staat om de activiteit van de selectieve nucleaire receptormodulator (SNuRMs) te identificeren en te profileren. Als resultaat biedt het verbeterde efficiëntie met verminderde bijwerkingen.

Zowel de multimodale als pluripotente moleculen hebben bewezen effectief te zijn in het bestrijden van verschillende omstandigheden. Ze omvatten insulineresistentie en diabetes, ontsteking, zwaarlijvigheid en lipidetriad, die wordt gekenmerkt door een toename van het HDL-cholesterol en een verlaging van het LDL-cholesterol en triglyceriden.

Het verschil tussen het werkingsmechanisme van Elafibranor en dat van andere verbindingen die zich richten op PPAR's in NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is het feit dat het geen farmacologische PPARy-activiteit vertoont.

Hierdoor Elafibranor gebruikers ondervinden geen ongewenste bijwerkingen die zijn geassocieerd met PPARy-activering. Dergelijke bijwerkingen omvatten; vochtretentie, oedeem en gewichtstoename die het risico op hartfalen verhogen.

 

Elafibranor (GFT505) voor Nash-behandelingsonderzoek

NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is een leverziekte die leidt tot ontsteking en degeneratie van de hepatocyten en tot ophoping van vet, ook bekend als lipidedruppeltjes. Gewoonlijk zijn bepaalde gezondheidsproblemen zoals metabool syndroom, diabetes type 2 en obesitas de belangrijkste oorzaak van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en niet-alcoholische leververvetting (NAFLD).

 

 

Tegenwoordig lijden veel mensen aan deze dodelijke ziekte. Het enge hieraan is dat het kan leiden tot cirrose, een aandoening waardoor de lever niet meer kan functioneren. Het kan ook leiden tot leverkanker en in sommige gevallen de dood veroorzaken.

Het trieste nieuws over NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is dat het niet op de leeftijd past en iedereen blijft beïnvloeden. Erger nog, de ziekteverschijnselen kunnen asymptomatisch zijn en het kan zijn dat men nooit weet dat ze aan de ziekte lijden totdat deze in een later stadium is gekomen.

De littekens en ontstekingen veroorzaakt door NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) kan ook leiden tot hart- en longcomplicaties. Nu veel mensen lijden aan deze aandoening die voortkomt uit niet-alcoholische leververvetting, zoeken onderzoekers naar andere behandelingsopties dan een levertransplantatie.

Een van de medicijnen die worden onderzocht voor de behandeling van NASH is Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2). Tot nu toe is aangetoond dat het positieve effecten heeft op de twee belangrijkste kenmerken van de ziekte, namelijk ballonvaren en ontsteking. Het mooie eraan is dat het zeer verdraagbaar is en zelden tot bijwerkingen leidt. Het is om deze reden dat de Amerikaanse Food and Drug Administration dit geneesmiddel snel heeft aangegeven NASH-behandeling.

Momenteel bevindt Elafibranor (GFT505) -poeder zich in een klinische fase 3-proef, ook wel RESOLVE IT genoemd.

LOS HET OPNIEUW OP

Het is een wereldwijde studie die begon in het eerste kwartaal van 2016 en die gerandomiseerd, placebogecontroleerd in een verhouding 2: 1 en dubbelblind is. Patiënten die bij dit onderzoek betrokken zijn, zijn degenen die lijden aan NASH (NAS> = 4) en fibrose (F2- of F3-stadia waarbij de leverschade al opmerkelijk is. Gedurende het onderzoek zullen de patiënten ofwel de dosis Elafibranor (GFT505) krijgen 120 mg of placebo eenmaal per dag.

De eerste duizend patiënten die zullen worden ingeschreven, zullen helpen aantonen of NASH kan worden behandeld met Elafibranor (GFT505) zonder verergering van fibrose in vergelijking met degenen die met placebo worden behandeld.

Het eerste cohort werd ingeschreven in april 2018 en de analyse van de resultaten zal eind 2019 worden gerapporteerd. De gerapporteerde gegevens zullen bepalen of Elafibranor wordt goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en krijgt een voorwaardelijke goedkeuring door het Europees Geneesmiddelenbureau, ook bekend als EMA door 2020.

De studie ging een stap vooruit in december 2018 toen de Data Safety Monitoring Board (DSMB) de voortzetting van de proef zonder enige wijziging goedkeurde. Dat was na een vooraf geplande beoordeling van de veiligheidsgegevens na dertig maanden.

 

 

Resultaten voor eerdere preklinische en klinische onderzoeken bij de behandeling van NASH

De werkzaamheid en veiligheid van Elafibranor bij NASH-behandeling zijn in het verleden geëvalueerd aan de hand van meerdere ziektemodellen. In de 5e fase 2a werden verschillende onderzoeken gedaan op verschillende populaties van patiënten die leden aan metabole ziekten. Het omvatte diegenen met diabetes type 2 of pre-diabetes en atherogene dyslipidemie. Tijdens het onderzoek werd opgemerkt dat Elafibranor promootte;

• Verminderd risico op cardiovasculaire problemen
• Verminderde markers van leverletsel
• Ontstekingsremmende eigenschappen
• Verhoogde insulinegevoeligheid
• Glucose homeostase
• Cardioprotectief lipidenprofiel.

De fase 2b-proef die werd gelanceerd in 2012 was de grootste interventionele proef en de eerste echte internationale studie die werd uitgevoerd op NASH. Op dat moment bereikte Elafibranor het door de FDA aanbevolen eindpunt van "NASH-resolutie zonder de verslechtering van fibrose." Dat was het primaire eindpunt voor de wereldwijde fase 3-studie die nog steeds aan de gang is.

Er werd waargenomen dat patiënten die een NASH-behandeling met Elafibranor kregen, een verbetering opmerkten in de markers voor leverdisfunctie, zoals ALP, GGT en ALT. Door de evaluatie van de secundaire eindpunten was er een waarneming dat de dosis 505 mg Elafibranor (GFT120) therapeutische effecten gaf op de cardiometabole risicofactoren die geassocieerd zijn met NASH. Ze omvatten;

• Ontstekingsremmende effecten
• Een verbetering van de insulinegevoeligheid en het glucosemetabolisme bij patiënten met diabetes
• Verbeter de niveaus van lipoproteïnen en plasmalipiden.

De effectiviteit van Elafibranor bij de behandeling van pediatrische NASH

De snelheid waarmee kinderen aan obesitas lijden is aanzienlijk toegenomen, waardoor het een groeiend gezondheidsprobleem wordt. In een studie uitgevoerd in 2016 werd vastgesteld dat NAFLD(niet-alcoholische leververvetting) treft ongeveer 10-20% van de pediatrische populatie. Het toonde verder aan dat pediatrische NAFLD de belangrijkste oorzaak zou zijn van leverfalen, leverpathologie en leverimplantatie bij kinderen en adolescenten.

In januari 2018 was er de officiële lancering van het NASH-pediatrisch programma, rekening houdend met het feit dat Elafibranor het enige medicijn is waarvan is bewezen dat het effectief is bij NASH-behandeling bij volwassenen en zich in de ontwikkelingsfase bevindt bij de behandeling van kinderen.

Kan Elafibranor samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt bij de behandeling van NASH?

Het is al duidelijk dat Elafibranor op zichzelf effectief is bij NASH-behandeling. Vanwege de complexiteit van de ziekte kan het echter samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt bij de behandeling van leverfibrose, NASH en hun comorbiditeiten.

 

Elafibranor (GFT505) ander gebruik

Bij behandeling van cholstasis

Cholestasis is een aandoening die wordt veroorzaakt door een verminderde vorming van gal en de stroom ervan door de galblaas en de twaalfvingerige darm. Het kan leiden tot verergering van systemische ziekten en leveraandoeningen, leverfalen en zelfs de noodzaak van levertransplantatie. Een klinisch onderzoek toonde aan dat Elafibranor (GFT505) -poeder de biochemische markers in het plasma vermindert, wat bewijst dat het nuttig kan zijn bij de behandeling van cholestase.

Suikerziekte

Diabetes is een aandoening die wordt veroorzaakt door te veel suiker of glucose in het bloed. Het treft wereldwijd ongeveer vierhonderd miljoen mensen. Men ontwikkelt type 2 diabetes zodra hun lichaam niet in staat is insuline normaal te produceren en te gebruiken.

Uit onderzoek op elafibranor blijkt dat het de progressie van diabetes type 2 op twee manieren vermindert. De eerste is door de verbetering van het glucosemetabolisme in het lichaam.

Het verbetert ook de insulinegevoeligheid in de spieren en perifere weefsels.

 

 

Conclusie

De Elafibranor-studie is goed nieuws voor iedereen die aan NASH lijdt. Nadat het tot nu toe oraal is toegediend aan meer dan achthonderd patiënten en heeft aangetoond dat het nuttig is, is er hoop dat mensen niet langer een levertransplantatie hoeven te ondergaan.

Er waren geen Elafibranor interacties tussen geneesmiddelen gedetecteerd met sitagliptine, simvastatine of warfarine, wat aangeeft dat het veilig samen met andere geneesmiddelen kan worden gebruikt. Elafibranor wordt goed verdragen door het lichaam en vertoont geen bijwerkingen.

Referenties

1. Translationele onderzoeksmethoden bij diabetes, obesitas en niet-alcoholische vetten, uitgegeven door Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, pagina 261
2. PPAR's in Cellular en - Whole Body Energy Metabolism bewerkt door Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
3. Obesitas en gastro-enterologie, een kwestie van gastro-enterologieklinieken van Noord, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, pagina 1414-1420

Comments