Elafibranor (GFT505) poeder - het nieuwe medicijn voor NASH-behandelingsstudie

Wat is Elafibranor (GFT505)?

Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2), is een experimenteel medicijn waarvan het onderzoek nog gaande is. Vooral zijn studie en ontwikkeling door Genfit zijn gebaseerd op de effectiviteit van Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2) bij het bestrijden van ziekten zoals niet-alcoholische leververvetting, dyslipidemie, insulineresistentie en diabetes.

Elafibranor (GFT505) werkingsmechanisme

Elafibranor (GFT505) poeder is een orale behandeling die werkt op de drie PPAR-subtypen. Ze omvatten PPARa, PPARd en PPARg. Het werkt echter hoofdzakelijk op PPARa.

Het Elafibranor-werkingsmechanisme is ingewikkeld omdat het cofactoren differentieel voor de nucleaire receptor rekruteert. Als gevolg hiervan leidt dit tot de differentiële regulatie van genen en het biologische effect.

Elafibranor (GFT505) poeder kan de activiteit van de selectieve nucleaire receptormodulator (SNuRM's) identificeren en profileren. Als gevolg hiervan biedt het een verbeterde efficiëntie met minder bijwerkingen.

Zowel de multimodale als pluripotente moleculen hebben bewezen effectief te zijn in het bestrijden van verschillende omstandigheden. Ze omvatten insulineresistentie en diabetes, ontsteking, zwaarlijvigheid en lipidetriad, die wordt gekenmerkt door een toename van het HDL-cholesterol en een verlaging van het LDL-cholesterol en triglyceriden.

Het verschil tussen het werkingsmechanisme van Elafibranor en dat van andere verbindingen die zich richten op PPAR's in NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is het feit dat het geen farmacologische PPARy-activiteit vertoont.

Hierdoor Elafibranor gebruikers ondervinden geen ongewenste bijwerkingen die zijn geassocieerd met PPARy-activering. Dergelijke bijwerkingen omvatten; vochtretentie, oedeem en gewichtstoename die het risico op hartfalen verhogen.

Elafibranor (GFT505) voor Nash-behandelingsonderzoek

NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is een leverziekte die leidt tot de ontsteking en degeneratie van de hepatocyten en ophoping van vet, ook bekend als lipidedruppeltjes. Gewoonlijk zijn bepaalde gezondheidsproblemen zoals het metabool syndroom, type 2 diabetes en obesitas de belangrijkste oorzaak van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en niet-alcoholische leververvetting (NAFLD).

Tegenwoordig lijden veel mensen aan deze dodelijke ziekte. Het enge hieraan is dat het kan leiden tot cirrose, een aandoening waardoor de lever niet meer kan functioneren. Het kan ook leiden tot leverkanker en in sommige gevallen de dood veroorzaken.

Het trieste nieuws over NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) is dat het niet op de leeftijd past en iedereen blijft beïnvloeden. Erger nog, de ziektetekens zouden asymptomatisch kunnen zijn, en men zal misschien nooit weten dat ze aan de ziekte lijden totdat deze naar een later stadium is gevorderd.

De littekens en ontstekingen veroorzaakt door NASH (niet-alcoholische steatohepatitis) kan ook leiden tot cardiale en longcomplicaties. Nu veel mensen lijden aan deze aandoening die afkomstig is van niet-alcoholische leververvetting, zijn onderzoekers op zoek naar andere behandelingsopties dan een levertransplantatie.

Een van de medicijnen die worden onderzocht voor de behandeling van NASH is Elafibranor (GFT505) poeder (923978-27-2). Tot nu toe is aangetoond dat het positieve effecten heeft op de twee belangrijkste kenmerken van de ziekte, namelijk ballonvaren en ontsteking. Het mooie eraan is dat het zeer verdraagbaar is en zelden tot bijwerkingen leidt. Het is om deze reden dat de Amerikaanse Food and Drug Administration dit geneesmiddel snel heeft aangegeven NASH-behandeling.

Momenteel bevindt het Elafibranor-poeder (GFT505) zich in de klinische fase 3-studie, ook wel aangeduid als RESOLVE IT.

LOS HET OPNIEUW OP

Het is een wereldwijde studie die begon in het eerste kwartaal van 2016, die is gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd in verhouding 2: 1 en dubbelblind. Patiënten die bij dit onderzoek betrokken zijn, zijn degenen die lijden aan NASH (NAS> = 4) en fibrose (F2 of F3 stadia waarbij de leverschade al opmerkelijk is. Gedurende het onderzoek zullen de patiënten ofwel worden toegediend met de dosis Elafibranor (GFT505) 120mg of placebo eenmaal per dag.

De eerste duizend ingeschreven patiënten zullen helpen aantonen of NASH te behandelen is met Elafibranor (GFT505) zonder fibrose te verslechteren in vergelijking met die behandeld met placebo.

Het eerste cohort werd ingeschreven in april 2018 en de analyse van de resultaten zal eind 2019 worden gerapporteerd. De gerapporteerde gegevens zullen bepalen of Elafibranor wordt goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration en krijgt een voorwaardelijke goedkeuring door het Europees Geneesmiddelenbureau, ook bekend als EMA door 2020.

De studie ging een stap vooruit in december 2018 toen de Data Safety Monitoring Board (DSMB) de voortzetting van de proef zonder enige wijziging goedkeurde. Dat was na een vooraf geplande beoordeling van de veiligheidsgegevens na dertig maanden.

Resultaten voor eerdere preklinische en klinische onderzoeken bij de behandeling van NASH

De werkzaamheid en veiligheid van Elaibranor bij de behandeling van NASH zijn in het verleden geëvalueerd via meerdere ziektemodellen. In de 5-fase 2a werden verschillende onderzoeken uitgevoerd op verschillende populaties van patiënten met metabole ziekten. Het omvatte mensen met type 2 diabetes of pre-diabetes en atherogene dyslipidemie. Tijdens het onderzoek werd vastgesteld dat Elafibranor promootte;

Verminderd risico op cardiovasculaire problemen
Verminderde markers van leverletsel
Ontstekingsremmende eigenschappen
Verhoogde insulinegevoeligheid
Glucose homeostase
Cardioprotectief lipidenprofiel.

De fase 2b-proef die werd gelanceerd in 2012 was de grootste interventionele proef en de eerste echte internationale studie die werd uitgevoerd op NASH. Op dat moment bereikte Elafibranor het door de FDA aanbevolen eindpunt van "NASH-resolutie zonder de verslechtering van fibrose." Dat was het primaire eindpunt voor de wereldwijde fase 3-studie die nog steeds aan de gang is.

Er werd waargenomen dat patiënten die NASH-behandeling met Elafibranor kregen, een verbetering in de leverdisfunctie markers zoals ALP, GGT en ALT constateerden. Door de evaluatie van de secundaire eindpunten was er een waarneming dat de dosering 505mg van Elafibranor (GFT120) therapeutische effecten gaf op de cardiometabolische risicofactoren geassocieerd met NASH, deze omvatten;

Ontstekingsremmende effecten
Een verbetering van de insulinegevoeligheid en het glucosemetabolisme bij patiënten met diabetes
Verbeter de niveaus van lipoproteïnen en plasmalipiden.

De effectiviteit van Elafibranor bij de behandeling van pediatrische NASH

De snelheid waarmee kinderen aan obesitas lijden is aanzienlijk toegenomen, waardoor het een groeiend gezondheidsprobleem wordt. In een studie uitgevoerd in 2016 werd vastgesteld dat NAFLD(niet-alcoholische leververvetting) treft ongeveer 10-20% van de pediatrische populatie. Het toonde verder aan dat NAFLD bij kinderen de belangrijkste oorzaak zou zijn van leverfalen, leverpathologie en leverimplantatie bij kinderen en adolescenten.

In januari 2018 was er de officiële lancering van het NASH-programma voor kinderen, rekening houdend met het feit dat Elafibranor het enige medicijn is dat effectief is gebleken bij de NASH-behandeling bij volwassenen en zich in de ontwikkelingsfase bevindt bij de behandeling van kinderen.

Kan Elafibranor samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt bij de behandeling van NASH?

Het is al duidelijk dat Elafibranor effectief is bij NASH-behandeling wanneer het alleen wordt gebruikt. Vanwege de complexiteit van de ziekte kan het echter samen met andere geneesmiddelen worden gebruikt bij de behandeling van leverfibrose, NASH en hun comorbiditeiten.

Elafibranor (GFT505) ander gebruik

Bij behandeling van cholstasis

Cholestase is een aandoening die wordt veroorzaakt door de aantasting van de vorming van gal en de stroom ervan door de galblaas en de twaalfvingerige darm. Het kan leiden tot verergering van systemische ziekte en leverziekte, leverfalen en zelfs de noodzaak van levertransplantatie. Een klinisch onderzoek toonde aan dat Elafibranor (GFT505) poeder de biochemische markers in het plasma vermindert en daarmee aantoont dat het nuttig kan zijn bij de behandeling van de ziekte van cholestase.

Suikerziekte

Diabetes is een aandoening die wordt veroorzaakt door te veel suiker of glucose in het bloed. Het treft wereldwijd ongeveer vierhonderd miljoen mensen. Men ontwikkelt type 2 diabetes zodra hun lichaam niet in staat is insuline normaal te produceren en te gebruiken.

Onderzoek naar elafibranor toont aan dat het de progressie van diabetes type 2 op twee manieren vermindert. De eerste is door de verbetering van het glucosemetabolisme in het lichaam.

Het verbetert ook de insulinegevoeligheid in de spieren en perifere weefsels.

Conclusie

De Elafibranor-studie is goed nieuws voor iedereen die aan NASH lijdt. Tot nu toe oraal toegediend aan meer dan achthonderd patiënten en waaruit blijkt dat het nuttig is, is er hoop dat mensen niet langer een levertransplantatie hoeven te ondergaan.

Er waren geen Elafibranor interacties tussen geneesmiddelen gedetecteerd met sitagliptine, simvastatine of warfarine, wat aangeeft dat het veilig samen met andere geneesmiddelen kan worden gebruikt. Elafibranor wordt goed verdragen in het lichaam en vertoont geen bijwerkingen.

Referenties

Translationele onderzoeksmethoden bij diabetes, obesitas en niet-alcoholische vetten, uitgegeven door Andrew J. Krentz, Christian Weyer, Marcus Hompesch, Springer Nature, pagina 261
PPAR's in Cellular en - Whole Body Energy Metabolism bewerkt door Walter Wahli, Rachel Tee, 457-470
Obesitas en gastro-enterologie, een kwestie van gastro-enterologieklinieken van Noord, Octavia Pickett-Blakely, Linda A. Lee, pagina 1414-1420

Blog